Diseño computacional de nuevos fármacos

La búsqueda de fármacos para recuperar o mantener un estado de salud, para aliviar síntomas y/o evitar dolor han sido una constante en la historia de la humanidad. Según su origen estos fármacos pueden clasificarse como naturales, sintéticos o semi-sintéticos. Los primeros pueden tener su origen en el reino animal, vegetal o mineral. Los sintéticos se elaboran con materiales que se producen en un laboratorio; mientras que los semi-sintéticos son híbridos, es decir se obtienen al convertir materiales o compuestos que provienen directamente de la naturaleza a otros productos mediante reacciones químicas específicas.

Encontrar un medicamento efectivo puede llevar mucho tiempo desde la investigación inicial hasta su lanzamiento al mercado. Esto se puede lograr después de diez a 15 años, un proceso complejo y costoso. Para tener una idea más clara de sus implicaciones, podemos dividirlo en al menos cuatro fases, que son:.

• Fase de descubrimiento: cuando se identifica una proteína asociada a la enfermedad y se confirma que desempeña un papel importante para atacarla. Entonces se buscan una serie de compuestos químicos que puedan unirse a ella y que afecte de manera importante a la enfermedad. Después se analiza la seguridad y eficacia del compuesto; es entonces cuando se convierte en un candidato a fármaco.


• Fase preclínica: se evalúa en el laboratorio la actividad biológica del candidato a fármaco.


• Fase clínica: se identifica cómo actúa en el organismo y su eficacia en el tratamiento de la enfermedad con límites de seguridad establecidos.


• Fase de aprobación y registro: el fármaco se registra y se solicita su comercialización.

Figura 1. Fases involucradas al diseñar un fármaco

En las últimas décadas, gracias al desarrollo de las computadoras y de softwares especializados, se han tenido importantes avances en el diseño y análisis de fármacos por computadora, y este tipo de estudios se les llama in silico.

Los estudios de tipo computacional han ayudado de manera importante a acelerar las fases 1 y 2 del desarrollo de fármacos explicados en la Figura 1 y a un menor costo que cuando se emplean las metodologías tradicionales.

¿En qué consisten? Se analiza la unión del fármaco a la proteína receptora a nivel molecular: lo que se ha identificado ser de suma importancia para determinar el perfil farmacocinético de los compuestos propuestos como medicamentos. Para ello se han desarrollado algoritmos computacionales que permiten modelar el acoplamiento de la estructura 3D de una molécula (fármaco) al sitio de unión de la proteína receptora, ver Figura 2. Esto ayuda a identificar las interacciones moleculares asociadas.

Para llevar a cabo este acoplamiento hay dos procesos principales e independientes. El primero corresponde a la generación de la pose correcta (conformación y orientación) de los ligandos (fármacos) dentro del sitio de unión del receptor (proteína); mientras que el segundo está relacionado con la evaluación de la afinidad de unión. A mayor afinidad, mayor oportunidad de que el fármaco propuesto pueda combatir eficientemente la enfermedad.

En este sentido el acoplamiento molecular estudiado in silico ha contribuido significativamente a reducir tanto el trabajo experimental como los costos asociados y el tiempo necesario para diseñar nuevos fármacos.

Figura 2. Acoplamiento molecular entre una proteína y un fármaco y la formación de complejo generado.

Después de que los estudios por acoplamiento molecular se han realizado y demuestran que el compuesto puede interactuar con la proteína en un sitio específico con alguna conformación o conformaciones determinadas, se vuelve necesario determinar la estabilidad estructural del fármaco en dicho sitio. En este sentido, las simulaciones por dinámica molecular son una poderosa herramienta para estudiar con detalle los comportamientos químicos y eventos que pueden ocurrir en los sistemas moleculares.

De tal manera que es posible analizar la flexibilidad de la proteína y los cambios conformacionales del fármaco con el tiempo. Lo anterior es relevante para valorar de manera correcta el comportamiento y modos de unión del compuesto químico con la proteína, y así poder encontrar cambios estructurales que dan lugar a conformaciones activas o inactivas. Esto último permite explicar su mecanismo farmacocinético, lo que ha sido útil para realizar un filtrado eficiente de los compuestos que tienen mayores probabilidades de éxito al atacar una enfermedad.

Aquí es importante mencionar que el empleo de la dupla acoplamiento molecular y dinámica molecular ha mostrado ser capaz de predecir de manera adecuada la interacción entre proteínas y fármacos, identificando posibles mecanismos de acción del fármaco. Lo que representa ventajas importantes durante la búsqueda o diseño de nuevos medicamentos. Esta metodología ha permitido disminuir el tiempo y el costo asociado al diseño de nuevos medicamentos.